突厥颉利可汗率十余万人越过石岭，大举进犯太原，李渊马上命李靖为行军总管，统率一万多江淮兵驻守太谷，与并州总管任瑰等迎击突厥。由于突厥来势凶猛，诸军迎战多失利，任瑰全军覆没，唯李靖军得以保全，李靖“权检校安州大都督”。

李世民登基，颉利便乘唐朝皇帝更替之机，率十几万精锐骑兵再次进犯泾州，长驱直入，兵临渭水便桥之北。李靖被调为灵州道行军总管，以抗击东突厥，颉利不断派精骑挑战，还派其心腹执失思力入朝，以观察虚实。征调的诸州军马尚未赶到，长安市民能拿兵器打仗者也不过几万人，形势十分危急，在此种情况下，李世民冒险亲临渭水桥，与颉利结盟，突厥才退兵。在此期间，李靖曾疾驰至豳州，企图邀击突厥，但因渭水盟誓达成而作罢。事后，李世民擢任李靖为刑部尚书兼行太子左卫率，赐实封食邑四百户，以刑部尚书兼检校中书令，次年转任兵部尚书。

此后不久，东突厥国内发生了变乱，所属薛延陀、回纥、拔野古诸部相继叛离，又恰遇暴风雪，羊马死亡甚多，因而发生了饥荒，族人纷纷离散。李世民接受了代州都督张公瑾的建议，决定出击东突厥，命李靖为定襄道行军总管，以张公瑾为副，发起了强大的军事攻势，又任命并州都督李积、华州刺史柴绍、灵州大都督薛万彻等为各道总管，统率十几万军队，分道出击突厥。

李靖率领三千精锐骑兵，冒着严寒，从马邑出发，向恶阳岭挺进，颉利没有想到唐军会突如其来，兵将相顾，无不大惊失色。他们判定：如果唐兵不倾国而来，李靖决不会孤军深入，于是“一日数惊”。李靖探知这一消息，密令间谍离间颉利心腹，使其亲信康苏密前来投降。李靖迅即进击定襄，在夜幕掩护下，一举攻入城内，俘获了隋齐王杨暕之子杨政道及原隋萧皇后，颉利仓皇逃往碛口。李靖因军功进封代国公，增加食邑三千户，赐物六百段及名马、宝器等。李世民高兴地对大臣说：“汉朝李陵带领五千步卒进攻匈奴，最后落得归降匈奴的下场，尚且得以留名青史，李靖以三千骑兵深入敌境，攻克定襄，威振北狄，这是古今所没有的奇勋，足以雪往年在渭水与突厥结盟之耻。”

在李靖胜利进军的同时，李积也率军从云中出发，与突厥军在白道遭遇，唐军奋力冲杀，把突厥军打得溃不成军。颉利一败再败，损失惨重，遂退守铁山，收集残兵败将，只剩下几万人马。颉利可汗处于山穷水尽的境地，他派执失思力入朝请罪，请求举国归附唐朝，并表示愿意入朝。

李世民再任李靖为定襄道行军总管，率军迎接颉利，又派鸿胪卿唐俭、将军安修仁去抚慰颉利，李靖揣摩到李世民这样做的真实意图。前来会合的李积也和李靖商议说：“颉利虽然战败，人马还多，如果走过沙漠，得到九姓铁勒的庇护，道路遥远险阻，就很难追上他们了。如今下诏派唐俭到那里去，突厥必定放松戒备，我们随后去袭击，这样就可以不战而平定贼寇了。”李靖闻言大喜，握着手腕高兴地说：“您的这番话，就是韩信灭田横的策略啊。”他又对张公谨说：“使者到了颉利那里，突厥必定会放松戒备，我们就乘此良机，选拔精骑一万，携带二十天的军粮，带兵从白道袭击突厥。”张公谨说：“陛下已经下诏准许颉利可汗归降，朝廷派去的使者也在那里，恐怕不宜去讨伐进击。”李靖说：“这正是用兵的良机，时机不可错过，这就是韩信能消灭齐国的道理。像唐俭等使者即使因此遭到不测，又有什么可惜的呢。”于是一起定计，李靖率兵连夜出发，李积领军跟进。

李靖率军进至阴山，遇到突厥斥候千余帐，一战而全部俘获，命与唐军同行。这时，颉利见到唐俭等人，放松了戒备。唐军前锋苏定方率领的两百余骑又乘着大雾，悄然疾行，直到距牙帐七里远的地方才被发觉，颉利慌忙骑马逃走，突厥军四散而逃。李靖大军随之赶到，杀敌一万余人，俘虏十几万，缴获牛羊数十万只，并擒获颉利之子叠罗施，杀死隋义成公主。颉利可汗率万余人想北过大漠，投奔沙钵罗设阿史那苏尼失，在碛口被李积阻拦，不能北逃，其首领大多投降。不久，颉利被行军副总管张宝相擒获，并送到京师，东突厥从此灭亡。

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李靖灭亡东突厥，不仅解除了唐朝西北边境的祸患，而且也洗刷了李渊与李世民向突厥屈尊的耻辱，李世民颇有感慨地说：“我听说君主忧愁臣觉得耻辱，君主受辱臣甘愿赴死。从前大唐草创之时，太上皇因为百姓的缘故，向突厥称臣，我为此常常痛心疾首，立志要剪灭突厥，为此坐不安席，食不甘味。现在只暂时调动一部分军队，就无往不胜，使单于归顺，终于洗雪当年称臣的耻辱！”为此大赦天下，连续五日举宴庆祝。太上皇李渊也欣喜万分，他把李世民及贵臣十几人，还有诸王、王妃、公主等召至凌烟阁，设宴庆祝，李渊一时兴起，还亲自弹起了琵琶，李世民起舞，大臣们也接连起身举杯祝贺，一直延续到深夜。

李靖虽在战场上勇猛善战，却性情沉厚，事后，御史大夫萧瑀劾奏李靖治军无方，在袭破颉利可汗牙帐时，一些珍宝文物，都被兵士抢掠一空，请求司法部门予以审查。李世民训责李靖，李靖叩首谢罪，过了好久，李世民对李靖说：“隋朝的将领史万岁打败了达头可汗，可是隋朝不予奖赏，因此导致灭亡。朕就不是这样，应当赦免你治军无方的罪，记录你击败突厥的功勋。”于是下诏加封李靖为左光禄大夫，赐绢千匹，增加实封食邑。不久，李世民又对李靖说：“以前有人诽谤你，现在朕已经明白了真相，你千万不要把这事放在心里。”再赐绢二千匹，被擢升为尚书右仆射，成为实际的宰相，地位仅次于左仆射房玄龄。李靖生性沉稳厚重，平时与朝臣商议国事时，总是恭谨温顺，像是不会说话一样。

李靖在青少年时曾锐意进取，然而一旦富贵在身，又深惧盈满，能知足而退。李靖被授为畿内道大使，作为巡察全国、考察风评的十三位特使之一。不久后，他即以足疾辞任，表奏中的言辞恳切，李世民明白他的心意，并十分欣赏他的这一举动，派中书侍郎岑文本转告他说：“朕纵观从古至今的历史，身处富贵而能知足的人很少。他们不论愚智，都不能有自知之明，才能即使不能胜任，也竭力想要任职，纵然有疾病，还自己勉强为官，不肯放弃职权。您能够识大体，见识深远够得上是可嘉的了，朕现在不仅成全您的美德，还想让您成为一代楷模。”特颁下诏书，加授他为特进，赐物千段，尚乘马两匹；如足疾稍好一些，每二三天可到中书、门下平章政事，又赐给李靖灵寿木手杖，以帮助腿脚不方便的他使用。

可此事还未过两个月，就发生了吐谷浑进犯凉州的事件，朝廷决定兴兵反击，在任命统帅时，李世民自然想到了李靖，认为他是最为合适的人选，可惜足疾未愈。而这位年逾花甲的将军一听到朝廷将远征吐谷浑的消息，顿时精神抖擞，他顾不上足疾与年事已高，主动求见房玄龄，请求挂帅远征。李世民大喜过望，即任命李靖为西海道行军大总管，又分别任命兵部尚书侯君集、刑部尚书李道宗、凉州都督李大亮、右卫将军李道彦、利州刺史高甑生等五人为各道行军总管，统由李靖指挥，于是一场大规模的反击吐谷浑的战争序幕拉开了。

李靖奉命赴任之时，正值寒冬腊月季节，他一路踏着冰雪，风餐露宿，备尝艰辛，在库山与吐谷浑交战，李道宗部大败吐谷浑，唐军首战告捷。狡诈的吐谷浑伏允可汗一面往西败退，一面令人把野草烧光，以断绝唐军马草，干草已被烧光，春草尚未萌生，诸将大都认为战马瘦弱，不可长途追击。侯君集认为吐谷浑已“鼠逃鸟散，斥候亦绝，君臣携离，父子相失，取之易如拾芥，此而不乘，后必悔之”，李靖完全赞同他的意见，决定不给敌人喘息的机会，于是兵分两路：李靖与薛万均、李大亮等从北道；侯君集、李道宗从南道，两路大军一齐进发。

李靖亲自率领的北路军进展顺利，不几天，其部将薛孤儿于曼头山击败吐谷浑军，杀其名王，用缴获的大批牛羊充作军食。接着李靖的主力也先后于牛心堆、赤水源两次大败吐谷浑军。侯君集、李道宗所率南路军深入荒漠二千余里，克服了种种困难，长途奔袭，到了五月，终于在乌海追上了伏允可汗，又大败其军，俘获了其名王，薛万均等于赤海击败吐谷浑的天柱王军。

李靖都督各军继续进击，又连战告捷，李大亮军于蜀浑山击败吐谷浑军，获其名王二十人，部将执失思力也在居茹川击败吐谷浑军。唐军乘胜进军，经过积石山河源，一直打到吐谷浑西陲且末。部将契苾何力追击伏允可汗，破其牙帐，杀数千人，缴获牛羊二十多万头，并俘虏了其妻子。伏允可汗率一千多骑兵逃到碛中，已到了山穷水尽的地步，部下纷纷离散，伏允可汗为部下所杀，其长子大宁王慕容顺杀死天柱王，率众降唐。李靖率军经过了两个月的浴血奋战，攻灭了吐谷浑，并向京师告捷，唐朝为了控制吐谷浑旧境，封慕容顺为西平郡王、趉故吕乌甘豆可汗，并留下李大亮协助防守。

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李靖在进击吐谷浑时，盐泽道总管高甑生未按期到达，贻误了军机，受到李靖的责备，高甑生心怀不满，战事结束后，即串通广州都督府长史唐奉义诬告李靖谋反。李世民下令调查此事，弄清真相，判定高甑生以诬罔罪减死，流放边疆。从此，李靖“乃阖门自守，杜绝宾客，虽亲戚不得妄进”。改封李靖为卫国公，并依照当时推行的世袭刺史制，授他为濮州刺史，允许世袭，后因他故而未执行。

李靖的妻子去世，李世民诏令其坟茔规格依照汉代卫青、霍去病的旧例，把坟墓修筑成突厥境内的铁山、吐谷浑境内的积石山的形状，以此表彰李靖特殊的战绩。李世民命人画二十四功臣图于凌烟阁，李靖名列其中，位于第八名。太子李承乾谋反案发生，李靖的长子李德謇因与太子友善而坐罪，判决流放于岭南，李世民体念李靖的功劳，特诏改配于吴郡。

李世民亲自到李靖的府第问候病情，还赐绢五百匹，晋位开府仪同三司。李世民准备亲征高丽，把李靖召入阁内，赐坐后问道：“您在南边平定吴会，北边扫清沙漠突厥，西边安定吐谷浑慕容，只有东边的高丽没有征服，您意下如何？”这位年过七旬的老将虽染病在身，仍表示愿意从行，对李世民说：“我过去凭借天子的威力，做了点微小的贡献，现在已是残年朽骨，应该随从这次出征。陛下如果不嫌弃，老臣的病就要好了。”李世民哀怜他瘦弱衰老，没有同意。

李靖病情恶化，当时也已病重的李世民，亲临病榻慰问，见李靖病危，涕泪俱下，十分难过地对李靖说：“您是朕平生故人，对国家有功，如今病到这种地步，朕为您感到担忧。”李靖溘然长逝，享年七十九岁，李世民下诏，册赠他为司徒、并州都督，赐班剑、羽葆、鼓吹，陪葬昭陵，谥号为“景武”。