随后他与苏丹一起出征。

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1522年6月26日，土耳其入侵部队的400艘舰船抵达罗德岛，由乔班·穆斯塔法·帕夏（?oban Mustafa Pasha）指挥。

7月28日，苏莱曼大帝亲自带领10万大军抵达，亲自指挥攻城。

土耳其人封锁了港口，并从陆地一侧用野战炮轰击城市，随后几乎每天发起步兵进攻。

他们还通过挖掘隧道和地雷，企图破坏防御工事。

虽然火炮攻击对巨大的城墙造成的破坏较为缓慢，但在五周后，9月4日，两枚大型火药地雷在英格兰堡垒（bastion of England）下爆炸，导致一段12码（11米）的城墙倒塌进壕沟。

攻击者立刻冲向这个缺口，并迅速占领了它，但由英格兰骑士团成员尼古拉斯·赫西（Fra' Nicholas Hussey）和大团长菲利普·维利耶·德·莱斯莱达姆（Grand Master Villiers de L'Isle-Adam）领导的反击成功将他们击退。

当天，土耳其人又两次攻打这一缺口，但英格兰和德国骑士团成员成功守住了这道防线。

9月24日，穆斯塔法·帕夏（Mustafa Pasha）命令对西班牙、英格兰、普罗旺斯（Provence）和意大利的堡垒进行大规模进攻。

在经过一天激烈战斗后，西班牙堡垒（bastion of Spain）曾两次易手，苏莱曼最终下令停止攻击。

他判处其姻亲穆斯塔法·帕夏死刑，因其未能攻下该城，但在其他高级官员的恳求下最终赦免了他的性命。

穆斯塔法被阿赫梅德·帕夏（Ahmed Pasha）替代，他是一位经验丰富的围城工程师，土耳其人开始集中精力通过地雷爆破城墙，并持续进行炮击。

根据地雷在城墙下爆炸的位置规律性（城墙通常建在岩石上），有人认为奥斯曼的矿工可能利用了埋在中世纪罗德岛（Rhodes）城下的古希腊排水道系统。

11月底的又一次大规模进攻被击退，但此时双方都已精疲力竭——骑士团几乎到了极限，且没有任何援军，而奥斯曼军队因战斗伤亡和营地中的疾病士气日渐低落。

苏莱曼向防守者提出条件，如果他们投降，将赐予他们生命和粮食；如果奥斯曼人被迫用武力攻下该城，他们将面临死亡或沦为奴隶。

在市民的压力下，菲利普·维利耶·德·莱斯莱达姆（Villiers de L'Isle-Adam）同意谈判。

为期三天的停战协议自12月11日至13日生效，谈判期间，当地人要求更多安全保证时，苏莱曼愤怒地命令恢复炮击和进攻。

12月17日，西班牙堡垒（bastion of Spain）陷落。

随着大部分城墙被摧毁，城市被迫投降只是时间问题。

12月20日，在市民多日的压力下，大团长要求再次停战。

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1522年12月22日，城市中拉丁裔和希腊裔居民的代表接受了苏莱曼的条件，这些条件相当慷慨。

骑士团成员有十二天时间离开罗德岛（Rhodes），他们可以带走武器、贵重物品和宗教圣像。

任何想要离开该岛的岛民在三年内都可以自由离开。

没有任何教堂会被亵渎或改为清真寺。

那些留在岛上的人将在五年内免除奥斯曼帝国的税收。

1523 年 1 月 1 日，剩余的骑士和士兵走出城镇，旗帜飘扬，鼓声响起，身穿战甲。

他们登上了提供给他们的 50 艘船，在数千名平民的陪同下驶向克里特岛（威尼斯的属地）。

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罗德岛围城战以奥斯曼的胜利告终。

罗德岛的征服是奥斯曼帝国控制东地中海的重要一步，大大简化了君士坦丁堡（Constantinople）、开罗（Cairo）和黎凡特港口之间的海上通讯。

后来，在1669年，奥斯曼人从这个基地占领了威尼斯的克里特岛（Crete）。

医院骑士团（Knights Hospitaller）最初迁往西西里岛（Sicily），但在1530年，经过与骑士教皇克莱门特七世（Pope Clement VII）的协议，神圣罗马帝国皇帝查理五世（Emperor Charles V）将马耳他岛（Malta）、戈佐岛（Gozo）和北非港口城市的黎波里（Tripoli）授予了他们。

皮里·穆罕默德·帕夏（Piri Mehmed Pasha）在此次远征中发挥了重要作用。

然而，返回伊斯坦布尔（Istanbul）后，他面临贿赂指控，据称涉及之前在埃及（Egypt）的一起事件，可能是由他的竞争对手艾哈迈德·帕夏（Ahmed Pasha）捏造的，后者试图剥夺他的大维齐尔（grand vizier）头衔。